吉二代&印度吉二代说明书|丙肝吉二代用法用量

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吉二代Harvoni(ledipasvir和sofosbuvir)或印度吉二代使用说明书2016年第八版
批准日期:2014年10月10日;公司:Gilead Sciences,Inc.
http://www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/harvoni/harvoni_pi.pdf?la=en
(注:吉二代Harvoni(ledipasvir和sofosbuvir)是最有代表性的直接抗丙肝病毒药物,自2014年10月首次批准后,使用说明书已修改八次,这种修改是重大修改所以必须让读者了解。)
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用吉二代HARVONI所需所有资料。请参阅吉二代HARVONI完整处方资料。
吉二代HARVONI(雷迪帕韦[ledipasvir]和索非布韦[sofosbuvir])片,为口服使用
美国初次批准:2014
最近重大修改 红色为修改部分
适应证和用途(1) 02/2016
剂量和给药方法 (2.1) 02/2016
适应证和用途
吉二代HARVONI是一个固定剂量雷迪帕韦[ledipasvir,一种丙肝病毒(HCV)NS5A抑制剂],和索非布韦[一种HCV核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂]的组合复方,和适用在成年中为慢性丙肝(HCV)基因型1,4,5或6感染的治疗。(1)

剂量和给药方法

⑴ 推荐剂量:一片(90 mg雷迪帕韦和400 mg索非布韦)经口服用一天1次有或无食物(2.1)
⑵ 推荐治疗方案和时间:(2.1)

⑶ HCV/HIV-1共感染:对有HCV/HIV-1共感染患者,遵循上表中剂量推荐(2.1)
⑷ 如与利巴韦林组合使用,遵循对利巴韦林给药和剂量推荐(2.1)
⑸ 对有严重肾受损或肾病终末期患者不能做推荐剂量(2.2)

剂型和规格

片剂:90 mg雷迪帕韦和400 mg索非布韦。(3)

禁忌证

如与利巴韦林组合使用,对利巴韦林所有禁忌证也应用于吉二代组合治疗。(4)

警告和注意事项

心动过缓与胺碘酮[amiodarone]共同给药:服用胺碘酮患者可能发生严重症状性心动过缓,尤其是患者还接受β阻断剂,或那些潜在心合并症和/或完全肝病患者。建议胺碘酮与吉二代不共同给药,在无另外方法患者中,建议可变的治疗选择,心脏监视(5.1,6.2,7.2)。
建议不与其他含索非布韦其他药物使用。(5.4)

不良反应

用吉二代治疗观察到最常见不良反应(发生率大于或等于10%,所有级别)是疲乏,头痛和乏力。(6.1)
报告怀疑不良反应,联系Gilead Sciences公司电话1-800-GILEAD-5或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

药物相互作用

⑴ 与胺碘酮共同给药可能导致严重症状性心动过缓。建议吉二代不与胺碘酮(5.1,6.2,7.2)
⑵ P-gp诱导剂(如,利福平[rifampin],圣约翰草[St. John’s wort]):可能改变雷迪帕韦和索非布韦的浓度。不建议吉二代与P-gp诱导剂使用。(5.2,7,12.3)
⑶ 使用前为药物相互作用潜在咨询完整处方资料。 (5.2,7,12.3)

完整处方资料

1 适应证和用途

吉二代是适用有或无利巴韦林为有慢性丙型肝炎病毒(HCV)基因型1,4,5,或6感染患者的治疗[见剂量和给药方法(2)和临床研究(14)].

2 剂量和给药方法

2.1 推荐剂量
吉二代推荐剂量是1片口服每天1次有或无食物[见临床药理学(12.3)]。
复发率受基线宿主和病毒因子影响和对某些亚组间治疗时间不同[见临床研究(14)]。
表1显示根据患者群推荐的吉二代治疗方案和时间。
对有HCV/HIV-1共感染患者,遵循在表1中剂量推荐[见临床研究(14)]。参考药物相互作用(7) 对剂量推荐对同时HIV-1抗病毒药物。

对利巴韦林给药和剂量调整进一步资料,参考利巴韦林处方资料[见临床研究(14.5)]。
2.2 严重肾受损和肾病终末期
对有严重肾受损患者无剂量推荐可给予(估算的肾小球滤过率[eGFR]低于30 mL/min/1.73m2)或有肾病终末期(ESRD)由于占优势索非布韦代谢物较高暴露(直至20-倍)[见在特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3)]。

3 剂型和规格

吉二代是一片橙色,菱形,薄膜包衣片一侧有“GSI”凹陷和另一侧“7985”。每片含90 mg 雷迪帕韦和400 mg索非布韦。

4 禁忌证

如吉二代与利巴韦林给药,对利巴韦林禁忌也应用于这个组合方案。对利巴韦林禁忌证清单参考利巴韦林处方资料[见剂量和给药方法(2.1)]。

5 警告和注意事项

5.1 严重症状性心动过缓当与胺碘酮共同给药
当胺碘酮是与吉二代共同给药曽报道症状性心动过缓的上市后病例,以及致命性心脏骤停和病例需要起搏器干预。心动过缓曽一般地发生在小时至天内,但曽观察到直至开始HCV治疗后2周。服用β阻断剂患者,或那些有潜在心脏并发症和/或晚期肝病患者,与胺碘酮共同给药可能是处在对症状性心动过缓风险增加。心动过缓一般地在HCV治疗终止后解决。这个效应的机制不知道。
建议胺碘酮不与吉二代共同给药。对服用胺碘酮患者没有其他另外,可实施的治疗选择将与吉二代共同给药:
● 与患者商讨关于严重症状性心动过缓的风险
● 建议在共同给药的头48小时在患者情况监视心脏,其后在每天基础上门诊患者或应自身监视心率贯穿至少治疗的头2周。
正在服用吉二代患者需要开始胺碘酮治疗由于无其他另外,可行的治疗选择应进行如上面所述相似的心脏监视。
由于胺碘酮的长半衰期,在正好开始吉二代前患者终止胺碘酮也应进行上述相似的心脏监视。发生心动过缓体征和症状患者应寻求立即地医学评价。症状可能包括接近-昏晕或昏晕,眩晕或头重脚轻,全身乏力,疲弱,过度劳累,气短,胸痛,混乱或记忆问题[见不良反应(6.2),药物相互作用(7.2)]。

5.2 由于P-gp诱导剂减低治疗作用的风险
吉二代和P-gp诱导剂(如,利福平,圣约翰草)的同时使用可能显著减低雷迪帕韦和索非布韦血浆浓度和可能导致减低吉二代治疗作用。因此,不建议吉二代与P-gp诱导剂(如,利福平或圣约翰草)使用[见药物相互作用(7.2)]。

5.3 伴随利巴韦林组合治疗风险
如HARVONI与利巴韦林给药,对利巴韦林警告和注意事项,尤其是避免妊娠警告,应用至这个组合方案。对利巴韦林警告和注意事项完整清单参考利巴韦林处方资料[见剂量和给药方法(2.1)]。

5.4 不建议的相关产品
不建议吉二代与其他含索非布韦(SOVALDI®)产品使用。

6 不良反应

以下严重不良反应是在下面和说明书其他处描述:
● 当与胺碘酮共同给药时严重症状性心动过缓[见警告和注意事项(5.1)]。
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
如吉二代是与利巴韦林给药,对伴利巴韦林不良反应的描述参考利巴韦林处方资料。
吉二代的安全性评估是根据来自三项随机化,开放3期临床试验(ION-3,ION-1和ION-2)有基因型1 HCV与代偿肝病(有和无肝硬化)受试者包括接受吉二代共8,12和24周分别215,539,和326例受试者的合并数据[见临床研究(14)]。
对受试者接受吉二代共 8,12,和24周由于不良事件永久地终止治疗受试者的比例分别为0%,<1%,和1%。
用8,12,或24周吉二代治疗受试者最常见不良反应(≥10%)为疲乏和头痛。
表2列出在临床试验中接受8,12,或24周治疗用吉二代受试者观察到≥5%不良反应(由研究者评估所有级别不良事件相关原因)。在表2展示不良反应多数发生严重程度1级。并排制表是为了简化介绍;直接跨越试验比较不应由于不同试验设计造成。

吉二代的安全性评估还根据来自三项开放试验的合并(研究1119,ION-4和ELECTRON-2)在118例受试者有慢性HCV基因型4,5或6感染有代偿肝病(有或无硬化)[见临床研究(14.3)]。受试者接受吉二代经口每天1次共12周。在有慢性HCV基因型4,5或6感染有代偿肝病受试者中安全性谱形为相似于在有慢性HCV基因型1感染有代偿肝病受试者所观察到。最常见不良反应发生至少10%受试者为乏力(18%),头痛(14%)和疲劳(10%)。
在有肝硬化受试者中不良反应
吉二代有或无利巴韦林的安全性评估是根据一项随机化,双盲和安慰剂-对照试验在经历治疗基因型1受试者有代偿的硬化和与在SIRIUS试验中安慰剂比较。受试者被随机化接受吉二代经口每天1次无利巴韦林的24周或安慰剂12周接着12周的吉二代经口每天1次 +利巴韦林[见临床研究(14.2)]。表3展示不良反应,如上定义,在用24周吉二代或12周吉二代+利巴韦林治疗受试者,与安慰剂共12周报道比较有发生至少5%更大频数。在表3中展示不良反应的多数严重程度为1或2级。
基因型1受试者有代偿的硬化和与在SIRIUS试验中安慰剂比较。受试者被随机化接受24周吉二代经口每天1次无利巴韦林或安慰剂12周接着12周吉二代经口每天1次 +利巴韦林[见临床研究(14.2)]。表3展示不良反应,如上定义,发生有至少5%更大频数在受试者用24周吉二代或12周吉二代+ 利巴韦林治疗,与安慰剂共12周报道比较。在表3中展示不良反应多数为严重程度1或2级。

在有HIV-1共感染受试者中不良反应
吉二代的安全性评估是根据一项开放临床试验在335例基因型1或4受试者有HCV/HIV-1 共感染是在研究ION-4稳定的抗逆转录病毒治疗[见临床研究(14.4)]。在HCV/HIV-1共感染受试者中安全性谱形是与在HCV单-感染的受试者中观察到相似。最常见不良反应发生在至少10%受试者为头痛(20%)和疲劳(17%)。
在肝移植接受者和/或有失代偿的硬化受试者中不良反应
在肝移植接受者和/或有失代偿的肝病吉二代与利巴韦林(RBV)的安全性评估是根据来自两项2期开放临床试验包括336例接受HARVONI加RBV共12周受试者合并数据。受试者有Child-Pugh-Turcotte (CPT)评分大于12被排除试验外[见临床研究(14.5)]。
观察到不良事件与预期临床后遗症肝移植和/或失代偿的肝病,或吉二代和/或利巴韦林已知安全性谱形是一致。
用吉二代加RBV治疗共12周受试者分别在治疗期间观察到38%和13%血红蛋白中减低至低于10 g/dL和8.5 g/dL。用吉二代加RBV治疗共12周受试者的11%永久地终止利巴韦林.
有代偿肝病肝移植接受者:
在174例有代偿肝病肝移植接受者接受HARVONI与RBV共12周中,2(1%)受试者由于一个不良事件永久地终止HARVONI。
有失代偿的肝病受试者:
在162例有失代偿的肝病 (移植前或后)接受HARVONI与RBV共12周受试者中,7(4%)受试者死亡,4例(2%)受试者进行肝移植,和1例受试者(<1%)进行肝移植和治疗期间或治疗终止后30天内死亡。因为这些事件发生在患者有晚期肝病处于肝病包括肝衰竭和死亡的进展风险,不可能可靠地评估药物效应对结局的影响。总共4例(2%)受试者由于一个不良事件永久地终止吉二代。
在临床试验中报道的较不常见不良反应(低于5%):在任何一项试验中以下不良反应发生低于接受吉二代受试者的5%。这些事件已被包括因为它们的严重性或潜在的因果相互关系评估。
精神疾病:抑郁(包括有预先存在精神疾病史受试者)。
抑郁(特别地在预先存在精神疾病史受试者)在接受含索非布韦方案受试者发生。在其他临床试验中,用索非布韦与利巴韦林或聚乙二醇化干扰素/利巴韦林组合治疗在低于1%受试者曾发生自杀意念和自杀。

实验室异常
胆红素升高:用吉二代治疗共8,12,和24周分别在3%,低于1%,和2%受试者中观察到胆红素升高大于1.5 x ULN。在SIRIUS试验中,用安慰剂,吉二代+利巴韦林共12周和吉二代治疗共24周分别在3%,11%和3%有代偿的硬化受试者中观察到胆红素大于1.5 x ULN的升高。
脂肪酶升高:在用吉二代治疗共8,12,和24周受试者分别有<1%,2%,和3%观察到短暂,无症状脂肪酶升高大于3 × ULN。在SIRIUS试验中,用安慰剂,吉二代 +利巴韦林共12周和吉二代治疗共24周分别在1%,3%和9%有代偿的硬化受试者中观察到短暂的,无症状脂肪酶升高大于3 x ULN。
肌酸激酶:吉二代的3期试验ION-3,ION-1或ION-2未评估肌酸激酶。在ION-4试验中评估肌酐激酶。在ION-4试验在1%受试者用吉二代治疗共12周观察到孤立的,无症状肌酐激酶升高大于或等于10 x ULN和在其他临床试验以前还曾报道在用索非布韦与利巴韦林或干扰素/利巴韦林组合治疗受试者曾报道孤立的,无症状肌酸激酶升高。

6.2 上市后经验
在HARVONI批准后使用期间曾被鉴定以下不良反应。因为上市后反应是来自人群大小不确定自愿地报告,往往总不能可靠地估算它们的频数或确定与药物暴露的因果相互关系。
心脏疾病
在开始用吉二代治疗患者服用胺碘酮曾报道严重症状性心动过缓[见警告和注意事项(5.1),药物相互作用(7.2)]。
皮肤和皮下组织疾病
皮疹,有时有水泡或血管水舯-样肿胀

7 药物相互作用

7.1 对药物相互作用潜能
因为吉二代含雷迪帕韦和索非布韦, 曾鉴定用吉二代可能发生与这些药物个别地任何相互作用。
口服给予吉二代后,索非布韦被迅速吸收和收到广泛首过肝脏提取。在临床药理学研究中,为了药代动力学分析目的监视索非布韦和无活性代谢物GS-331007二者。
雷迪帕韦是一种药物转运蛋白P-gp和乳癌耐药蛋白(BCRP)的抑制剂和可能增加共同给药对这些转运蛋白底物的小肠吸收。
雷迪帕韦和索非布韦是药物转运蛋白P-gp和BCRP的底物而GS-331007不是。P-gp诱导剂(如,利福平或圣约翰草)可能减低雷迪帕韦和索非布韦血浆浓度,导致减低吉二代的治疗效应,和建议用P-gp诱导剂不与吉二代使用[见警告和注意事项(5.1)]。

7.2 已确定和潜在地显著药物相互作用
表4提供已确定的或潜在地临床上有意义的药物相互作用清单。描述的药物相互作用是根据研究与或吉二代,吉二代的组分(雷迪帕韦和索非布韦)作为各自药物进行,或预计用吉二代可能发生药物相互作用[见警告和注意事项(5.1)和临床药理学(12.3)]。

7.3 与吉二代无临床上显著相互作用药物
根据用吉二代的组分(雷迪帕韦或索非布韦)或吉二代进行药物相互作用研究,未曾或观察到临床上显著药物相互作用或预期当吉二代个别地与以下药物使用[见临床药理学(12.3)]:阿巴卡韦[abacavir],阿扎那韦[atazanavir]/利托那韦[ritonavir],环孢素[cyclosporine],达芦那韦[darunavir]/利托那韦,依非韦伦[efavirenz],恩曲他滨,拉米夫定,美沙酮[methadone],口服避孕药,普伐他汀[pravastatin],拉替拉韦,利匹韦林,他克莫司[tacrolimus],替诺福韦诺福韦酯[disoproxil fumarate,DF],或维拉帕米[verapamil]。见表3 吉二代与某些HIV抗逆转录病毒方案使用[见药物相互作用(7.2)]。

8 特殊人群中使用

8.1 妊娠
风险总结
不能得到适当人数据确定吉二代是否具有对妊娠结局风险。在动物生殖研究,用吉二代的组分(雷迪帕韦或索非布韦)在暴露大于在人中在推荐人剂量(RHD)未观察到不良发育结局的证据[见数据在(8.1)]。在大鼠和兔器官形成期,对雷迪帕韦全身暴露(AUC)是接近4(大鼠)和2(兔)倍在人RHD时暴露,而对索非布韦的主要循环代谢产物(GS-331007)暴露至在人在RHD时暴露为≥3(大鼠)和7(兔)倍。在大鼠围产期发育研究,母体对雷迪帕韦和GS-331007全身暴露(AUC)分别为接近在人中在RHD时暴露的5和7倍。
不知道对适应证人群主要出生缺陷和流产的背景风险。在美国一般人群主要出生缺陷和临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别为2-4%和15-20%。
如吉二代与利巴韦林给予,在妊娠妇女和男性其女性伴侣是妊娠是禁忌组合方案。在妊娠中使用更多信息参考利巴韦林处方资料。
数据
动物数据
雷迪帕韦:雷迪帕韦分别在怀孕第6至18和7至20天被口服给予妊娠大鼠(直至100 mg/kg/day)和兔(直至180 mg/kg/day),还在怀孕第6天至哺乳/产后第20天至大鼠(口服剂量直至100 mg/kg/day)。在最高测试剂量未观察到对胚胎胎畜(大鼠和兔)或围产期(大鼠)发育显著影响。在大鼠和兔中,暴露至雷迪帕韦在RHD时人暴露AUC分别≥4 (大鼠)和2(兔)倍。
索非布韦:索非布韦分别在怀孕第6至18和6至19天被口服给予妊娠大鼠(直至500 mg/kg/day)和兔(直至300 mg/kg/day),和还在怀孕第6至哺乳/产后第20天给予大鼠(口服剂量至500 mg/kg/day)。在最高测试剂量未观察到对胚胎-胎畜(大鼠和兔)或围产期(大鼠)发育显著影响。对索非布韦的主要循环代谢物(GS-331007)全身暴露(AUC)为在人中在RHD时暴露≥3(大鼠)和7(兔)倍,在大鼠和兔中,在跨越妊娠过程暴露至主要循环代谢物GS-331007在推荐临床剂量时在人暴露的AUC增加分别约3-至6-倍和7-至17-倍。

8.3 哺乳母亲
风险总结
不知道HARVONI及其代谢物是否存在于人乳汁中,影响人乳汁生产或对哺乳喂养婴儿有影响。当给予哺乳大鼠,在哺乳幼崽血浆中检测到雷迪帕韦可能由于在乳汁中雷迪帕韦的存在,对哺乳幼崽无明确影响[见数据中(8.2)]。索非布韦的主要循环代谢物(GS-331007)是在哺乳大鼠乳汁中观察到主要组分,对哺乳幼崽无影响。
哺乳喂养对发育和健康的获益应与母亲对吉二代的临床需求和哺乳喂养婴儿来自吉二代或来自母体情况的任何潜在不良影响一并考虑。
如吉二代与利巴韦林给药,哺乳母亲对利巴韦林的信息也应用至这个组合方案。对哺乳期间使用的更多信息参考利巴韦林处方资料。
数据
雷迪帕韦:在最高测试剂量在哺乳幼崽中未观察到雷迪帕韦对生长和产后发育的影响[见数据中(8.1)]。对雷迪帕韦母体全身暴露(AUC)是在人中在RHD时暴露的约5倍。尽管没有直接地测量,雷迪帕韦是可能存在于哺乳大鼠的乳汁中,因为观察到在哺乳第10天哺乳幼崽中对雷迪帕韦全身暴露(AUC)约母体暴露的25%。
索非布韦:在最高测试剂量未观察到索非布韦对哺乳幼崽生长和产后发育的影响[见数据中 (8.1)]。对索非布韦主要循环代谢物(GS-331007)母体全身暴露(AUC)是在人中RHD时暴露约7倍,在哺乳第10天在哺乳幼崽中约观察到母体暴露的2%。在一项哺乳研究中,在哺乳第2天次口服剂量索非布韦(20 mg/kg)后索非布韦代谢物(主要GS-331007)被排泄至哺乳大鼠的乳汁,有乳汁浓度接近给药后1小时观察到母体血浆浓度的10%。

8.3 生殖潜能的女性和男性
如吉二代与利巴韦林给药,对利巴韦林有关妊娠测试,避孕,和不育信息也应用至这个组合。对另外信息参考利巴韦林处方资料。

8.4 儿童使用
尚未在儿童患者中确定吉二代的安全性和有效性。

8.5 老年人使用
吉二代的临床试验包括225例年龄65和以上受试者(在临床研究中受试者总数的9%)。这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性或有效性总体差别,和其他报道的临床经验没有确定老年和较年轻患者间反应中差异,单不能除外有限老年个体更大敏感性。老年患者不值得剂量调整[见临床药理学(12.3)]。

8.6 肾受损
对轻或中度肾受损患者无需HARVONI的剂量调整。未确定有严重肾受损(eGFR <30 mL/min/1.73m2)或ESRD需要血液透析患者吉二代的疗效和安全性。对有严重肾受损或ESRD患者不能给出剂量建议[见剂量和给药方法(2.2)和临床药理学(12.3)]。有关在有肾受损患者使用参考利巴韦林处方资料。

8.7 肝受损
对轻,中度,或严重肝受损(Child-Pugh类别A,B,或C)患者无需HARVONI的剂量调整。[见剂量和给药方法(2.1),临床药理学(12.3)和临床研究(14.5)]。
当临床上指示,建议对有失代偿硬化患者接受用吉二代和利巴韦林治疗监视临床和肝实验室监视[见不良反应(6.1)]。

10 药物过量

对用吉二代过量不能得到特异性抗毒物。如发生过量患者必须被监视毒性证据。用吉二代过量的治疗一般支持措施组成包括监视生命征象以及患者临床状态的观察。血液透析不可能导致显著去除雷迪帕韦因为雷迪帕韦与血浆蛋白高度结合。血液透析可能有效地去除索非布韦的主要循环代谢物,GS-331007,有提取比值53%。

11 一般描述

吉二代是一种固定剂量组合片含为口服给予的雷迪帕韦和索非布韦。雷迪帕韦是一种 HCV NS5A抑制剂和索非布韦是一种HCV NS5B聚合酶的核苷酸类似物抑制剂。
每片含90 mg 雷迪帕韦和400 mg索非布韦。片包括以下无活性成分:胶体二氧化硅,共聚维酮,羧甲基纤维素钠,一水乳糖,硬脂酸镁,和微晶纤维素。片被薄膜包衣有涂层材料含以下无活性成分:FD&C黄#6/日落黄FCF铝湖蓝,聚乙二醇,聚乙烯醇,滑石粉,和二氧化钛。
雷迪帕韦[Ledipasvir]:对雷迪帕韦IUPAC名是Methyl[(2S)-1-{(6S)-6-[5-(9,9-difluoro-7{2-[(1R,3S,4S)-2-{(2S)-2-[(methoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoyl}-2azabicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-1H-benzimidazol-6-yl}-9H-fluoren-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]-5azaspiro[2.4]hept-5-yl}-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate.
分子式为C49H54F2N8O6和分子量889.00。有下列结构式:

雷迪帕韦跨越pH范围3.0–7.5实际上不溶(<0.1 mg/mL)和在pH 2.3以下微溶(1.1 mg/mL)。
索非布韦[Sofosbuvir]:对索非布韦IUPAC名是(S)-Isopropyl 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2yl)methoxy)-(phenoxy)phosphorylamino)propanoate。分子式C22H29FN3O9P和分子量529.45,有以下结构式:

索非布韦是一种白色至或白色结晶固体跨越pH范围2–7.7在37oC有溶解度 ≥2 mg/mL和微溶于水。

12 临床药理学

12.1 作用机制
HARVONI是雷迪帕韦和索非布韦一种固定剂量组合复方,是对丙肝病毒直接主要抗病毒药物[见微生物学(12.4)].

12.2 药效动力学
心脏电生理学
对雷迪帕韦和索非布韦曾进行彻底QT研究。
在59例健康受试者一项随机化,多剂量,安慰剂-,和阳性-对照(莫西沙星[moxifloxacin]400 mg)三阶段交叉彻底QT试验评价雷迪帕韦120 mg每天2次(最大推荐剂量2.67倍)共10天对QTc间期的影响。在剂量120 mg每天2次(最大推荐剂量2.67倍),雷迪帕韦不延长QTc间期至任何临床上相关程度。
在59例健康受试者一项随机化,单剂量,安慰剂-,和阳性-对照(莫西沙星400 mg)四阶段交叉彻底QT试验评价索非布韦400 mg(最大推荐剂量)和1200 mg(最大推荐剂量三倍)对QTc间期影响。在最大推荐剂量三倍剂量,索非布韦不延长QTc至任何临床上相关程度。

12.3 药代动力学
吸收
在健康成年受试者和在慢性丙型肝炎受试者中曾评价雷迪帕韦,索非布韦,和主要循环代谢物GS-331007的药代动力学性质。口服给予吉二代后,药后4至4.5小时观察到雷迪帕韦中位峰浓度。索非布韦是迅速吸收和药后~0.8至1小时观察到血浆中位峰浓度。药后3.5至4小时间观察到GS-331007的血浆中位峰浓度。
根据在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析,对雷迪帕韦(N=2113),索非布韦(N=1542),和GS-331007(N=2113)的几何均数稳态AUC0-24分别为7290,1320,和12,000 ng•hr/mL。对雷迪帕韦,索非布韦,和GS-331007稳态Cmax分别为323,618,和707 ng/mL。健康成年受试者和HCV感染受试者中索非布韦和GS-331007的AUC0-24和Cmax相似。相对于健康受试者(N=191),在HCV-感染受试者中雷迪帕韦的AUC0-24和Cmax是分别较低24%和较低32%。
食物的影响
相对于空服条件。给予单次剂量吉二代与一个中度脂肪(~600 kcal,25%至30%脂肪)或高脂肪(~1000 kcal,50%脂肪)餐增加索非布韦AUC0-inf约2-倍,但不显著影响索非布韦Cmax。餐类型存在不改变GS-331007和雷迪帕韦的暴露。在3期试验中HCV-感染受试者有食物或无食物接受吉二代反应率相似。给予吉二代可不考虑食物。
分布
雷迪帕韦是>99.8%与人血浆蛋白结合。在健康受试者单次90 mg剂量[14C]-雷迪帕韦后,14C-放射性的血与血浆比值范围0.51和0.66间。
索非布韦是与人血浆蛋白结合约61–65%和结合与跨越1 μg/mL至20 μg/mL范围药物浓度无关。在人血浆中GS-331007的蛋白结合最小。在健康受试者中单次400 mg剂量[14C]-索非布韦后,14C-放射性的血与血浆比值为约0.7。
代谢
在体外,未观察到通过人CYP1A2,CYP2C8,CYP2C9,CYP 2C19,CYP2D6,和CYP3A4可检测到的雷迪帕韦代谢。曾观察到通过一种未知机制缓慢氧化代谢的证据。单剂量90 mg[14C]-雷迪帕韦后,全身暴露几乎完全与母体药物(>98%)。粪中存在主要种类是未变化雷迪帕韦。
索非布韦在肝脏中被广泛代谢形成药理学活性核苷三磷酸类似物GS-461203。代谢激活通路涉及被人组织蛋白酶A(CatA)或羧酸酯酶1(CES1)羧基酯部分连续水解和被组氨酸三联体核苷酸结合蛋白1(HINT1)磷酸酯裂解接着被嘧啶核苷酸的生物合成途径磷酸化。去磷酸化作用导致核苷代谢物GS-331007的形成不能有效地再磷酸化和在体外缺乏抗-HCV活性。单次400 mg口服剂量[14C]-索非布韦,GS-331007约占全身总暴露>90%。
消除
单次90 mg口服剂量[14C]-雷迪帕韦后,在粪和尿中[14C]-放射性的均数总回收为约87%,与回收放射性剂量大多数来自粪(约86%)。在粪中排泄的未变化雷迪帕韦占给予剂量均数70%和氧化代谢物M19占剂量2.2%。这些数据表明未变化雷迪帕韦的胆道排泄是主要消除途径,与肾排泄是一个次要通路(约1%)。吉二代的给予后雷迪帕韦中位末端半衰期是47小时。
单次400 mg口服剂量[14C]-索非布韦后,均数总回收剂量为是大于92%,尿,粪,和呼出气回收组成分别约80%,14%,和2.5%。尿中回收索非布韦剂量多数为GS-331007(78%)而3.5%被回收为索非布韦。这些数据表明对GS-331007肾清除是主要消除途径。吉二代的给药后索非布韦和GS-331007中位末端半衰期分别为0.5和27小时。
特殊人群
患者有肾受损:在HCV阴性有严重肾受损受试者(eGFR <30 mL/min按Cockcroft-Gault)用单剂量90 mg雷迪帕韦研究雷迪帕韦的药代动力学。健康受试者和有严重肾受损受试者间未观察到雷迪帕韦药代动力学临床上相关差别。
在HCV阴性有轻度(eGFR ≥50和<80 mL/min/1.73m2),中度(eGFR ≥30和<50 mL/min/1.73m2),严重肾受损(eGFR <30 mL/min/1.73m2)受试者,和有ESRD需要需要透析受试者中,在单次400 mg剂量索非布韦后研究索非布韦的药代动力学。相对于有正常肾功能(eGFR >80 mL/min/1.73m2),在轻,中度,和严重肾受损受试者索非布韦AUC0-inf分别为较高61%,107%,和171%,而GS331007 AUC0-inf分别为较高55%,88%,和451%。在有ESRD受试者中,相对于有正常肾功能受试者,索非布韦和GS-331007 AUC0-inf分别为较高28%和1280%当索非布韦是在血液透析前给予与之比较,当索非布韦是在血液透析后给予分别较高为60%和2070%。一个4小时血液透析时间去除约18%给予剂量[见剂量和给药方法(2.2)和特殊人群中使用(8.6)]。
种族:在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明种族对雷迪帕韦,索非布韦,和GS331007暴露无临床上相关影响。
性别:在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明性别对索非布韦和GS-331007暴露无临床上相关影响。雷迪帕韦的AUC和Cmax女性比男性分别较高77%和58%;但是,性别和雷迪帕韦暴露间相互关系不认为是临床上相关,因为跨越3期研究在男性和女性受试者实现高反应率(SVR >90%)和在女性和男性这安全性图形相似。
儿童患者:尚未在儿童患者中确定雷迪帕韦或索非布韦的药代动力学[见特殊人群中使用(8.4)]。
老年患者:在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析显示年龄范围(18至80岁)内分析,年龄对雷迪帕韦,索非布韦,和GS-331007暴露没有临床上相关影响[见特殊人群中使用(8.5)]。
有肝受损患者:在HCV阴性受试者有严重肝受损(Child-Pugh类别C)用单剂量90 mg雷迪帕韦研究雷迪帕韦的药代动力学。在有严重肝受损受试者和有正常肝功能对照受试者雷迪帕韦血浆暴露(AUC0-inf)相似。在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明肝硬化对雷迪帕韦的暴露无临床上相关影响[见特殊人群中使用(8.7)]。
在HCV-感染受试者有中度和严重肝受损(Child-Pugh类别B和C)中-7天给予400 mg索非布韦后研究索非布韦的药代动力学。相对于有正常肝功能受试者,在中度和严重肝受损索非布韦 AUC0-24分别是较高126%和143%,而GS-331007 AUC0-24是分别较高18%和9%。在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明肝硬化对索非布韦和GS-331007的暴露无临床上相关影响[见特殊人群中使用(8.7)]。
药物相互作用研究
雷迪帕韦和索非布韦是药物转运蛋白P-gp和BCRP的底物而GS-331007不是。P-gp诱导剂(如,利福平或圣约翰草)可能减低雷迪帕韦和索非布韦血浆浓度,导致减低吉二代的治疗效应,和建议吉二代不与P-gp诱导剂使用[见警告和注意事项(5.1)]。抑制P-gp和/或BCRP药物共同给药可能增加雷迪帕韦和索非布韦血浆浓度不增加GS-331007血浆浓度;HARVONI可能与P-gp和/或BCRP抑制剂共同给药。雷迪帕韦不是索非布韦也不是对肝脏摄取转运蛋白OCT1,OATP1B1,或OATP1B3底物。GS-331007不是对肾转运蛋白底物,包括有机阴离子转运蛋白OAT1或OAT3,或有机阳离子转运蛋白OCT2。
雷迪帕韦通过一种未知机制受试者氧化代谢减慢。在体外,未曾观察到可检测到雷迪帕韦被CYP酶的代谢。未变化雷迪帕韦的胆道排泄是主要消除途径。索非布韦不是对CYP和UGT1A1酶底物。预计没有通过CYP或UGT1A1酶介导的HARVONI临床上意义的药物相互作用。
表5显示共同给药药物对雷迪帕韦,索非布韦,和GS331007暴露的影响[见药物相互作用(7.2)]。


雷迪帕韦,索非布韦,和GS-331007与阿巴卡韦和拉米夫定[lamivudine],或恩曲他滨[emtricitabine],利匹韦林[rilpivirine],和替诺福韦DF[tenofovir DF],或拉替拉韦[raltegravir]联用未观察到对雷迪帕韦,索非布韦,和GS-331007药代动力学参数影响。
雷迪帕韦是一种药物转运蛋白P-gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的抑制剂和可能增加对这些转运蛋白底物药物共同给药的小肠吸收。雷迪帕韦是一种转运蛋白OATP1B1,OATP1B3,和BSEP的抑制剂只有在超过它们临床实现浓度。雷迪帕韦不是转运蛋白MRP2,MRP4,OCT2,OAT1,OAT3,MATE1,和OCT1的抑制剂。雷迪帕韦的药物-药物相互作用潜能是主要地被限制至P-gp和BCRP的小肠抑制作用。在全身循环被雷迪帕韦临床上相关转运蛋白抑制作用预计不是由于它的高蛋白结合。索非布韦和GS-331007不是P-gp,BCRP,MRP2,BSEP,OATP1B1,OATP1B3,和OCT1药物转运蛋白的抑制剂,而GS-331007不是OAT1,OCT2,和MATE1的抑制剂。雷迪帕韦,索非布韦,和GS-331007不是CYP或UGT1A1酶抑制剂或诱导剂。
在表6中显示雷迪帕韦或索非布韦对共同给药药物暴露的影响[见药物相互作用(7.2)]。
用雷迪帕韦或索非布韦观察到对以下共同给药药物的药代动力学参数没有影响:阿巴卡韦,环孢素,达芦那韦/利托那韦,依非韦伦,恩曲他滨,拉米夫定,美沙酮,或利匹韦林。

12.4 微生物学
作用机制
雷迪帕韦[Ledipasvir]是一种对病毒复制所需的HCV NS5A蛋白抑制剂。耐药性选择在细胞培养物和交叉耐药性研究表明雷迪帕韦靶向NS5A作为它的作用模式。索非布韦是一种对病毒复制所需HCV NS5B RNA-依赖RNA聚合酶的抑制剂。索非布韦是一种核苷酸前体药物进行细胞内代谢形成药理学活性三磷酸鸟苷类似物(GS-461203),它坑通过NS5B聚合酶被掺入至HCV RNA和作用如同链终止剂,在一个生化分析中,GS-461203抑制来自HCV基因型1b,2a,3a of the和4a的重组NS5B聚合酶活性有IC50值范围从0.7至2.6 μM。GS-461203不是人DNA和RNA聚合酶抑制剂也不是线粒体RNA聚合酶的抑制剂。可参考下面注释。
(注:丙型肝炎病毒多聚蛋白转录后地被宿主和病毒蛋白酶处置成至少10种不同的蛋白,被排列成以下顺序NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH。NS2裂解NS2和NS3间位点;NS3/4A丝氨酸蛋白酶裂解在NS3-NS4A,NS4A-NS4B,NS4B-NS5A处位点,和NS5A-NS5B连接点。非结构蛋白5B[Nonstructural protein5B(NS5B)]是在丙型肝炎病毒(HCV)中发现的病毒蛋白质。非结构蛋白[Nonstructural protein 3,NS3),也被称为p-70,是病毒非结构蛋白是丙型肝炎病毒多聚蛋白的70 kDa裂解产物。其作用如同丝氨酸蛋白酶。现发现的药物第一组是直接针对病毒蛋白酶NS3/4A(蛋白酶抑制剂;以后缀-previr命名),帕利瑞韦[Paritaprevir],Simeprevir(SMV),grazoprevir;第二组针对病毒RNA-依赖RNA-聚合酶NS5B (聚合酶抑制剂,以后缀-buvir命名)索非布韦[Sofosbuvir],dasabuvir。第三组针对病毒蛋白涉及复制子NS5A复合物的形成(NS5A-抑制剂,以后缀-asvir命名)达卡他韦[Daclatasvir],雷迪帕韦[Ledipasvir],翁比他韦[ombitasvir],elbasvir)

抗病毒活性
在HCV复制子分析中,雷迪帕韦对来自基因型1a和1b全长复制子的EC50值分别为0.031 nM和0.004 nM。雷迪帕韦对来自临床分离株嵌合复制子编码NS5A序列的中位EC50值对基因型1a为0.018 nM (范围0.009-0.085 nM;N=30)和对基因型1b0.006 nM (范围 0.004–0.007 nM;N=3)。与基因型1比较对基因型4a,5a,和6a,雷迪帕韦有较低抗病毒活性,有EC50值分别为0.39 nM,0.15 nM,和1.1 nM。对基因型2a,2b,3a,和6e,雷迪帕韦有实质上较低活性,有EC50值分别为21–249 nM,16–530 nM,168 nM,和264 nM。
在HCV复制子分析中,对全长复制子来信基因型1a,1b,2a,3a,和4a,和来自基因型2b,5a,或6a嵌合1b复制子编码NS5B,索非布韦的EC50值范围从14–110 nM。对来自临床分离株嵌合复制子编码NS5B序列索非布韦的中位EC50值,对基因型1a为62 nM(范围29–128 nM;N=67),对基因型1b102 nM(范围45–170 nM;N=29),对基因型229 nM(范围14–81 nM;N=15),和对基因型3a81 nM(范围24–181 nM;N=106)。在复制组分病毒分析中,索非布韦对基因型1a和2a EC50值分别为30 nM和20 nM。在复制子细胞中索非布韦与雷迪帕韦联用的评价在减低HCV RNA水平显示无拮抗作用。
耐药性
在细胞培养物
在细胞培养物对基因型1a和1b曾被选择对雷迪帕韦有减低敏感性HCV复制子。在基因型1a和1b都有对雷迪帕韦减低敏感性伴随主要NS5A氨基酸取代Y93H。另外,在基因型1a复制子中出现一种Q30E取代。在基因型1a和1b二者中Y93H位点-指向突变发生,以及在基因型1a中Q30E 取代,赋予对雷迪帕韦高水平减低敏感性(在EC50倍数变化大于1000-倍)。
在对多种基因型包括1b,2a,2b,3a,4a,5a,和6a细胞培养物中曾选择出对索非布韦有减低敏感性的HCV复制子。在被检查的所有复制子基因型对索非布韦减低敏感性是伴随主要NS5B取代S282T。在8种基因型复制子S282T 取代位点-指向突变发生赋予对索非布韦敏感性减低2-至18-倍。
在临床试验中
基因型1
在3期试验中接受HARVONI受试者的合并分析中,37例受试者(29例有基因型1a和8例有基因型1b)由于病毒学失败(35例有病毒学复发,2例由于记录不遵守有对-治疗突破)对耐药性分析合格。基线后NS5A和NS5B深度测序数据(分析截止1%)是可得到受试者的病毒分别为37/37和36/37。
在29例基因型1a病毒学失败受试者中,55%(16/29)受试者在失败时有病毒出现NS5A耐药关联取代K24R,M28T/V,Q30R/H/K/L,L31M,或Y93H/N。这些5/16例受试者还有在耐药性-关联氨基酸位置基线NS5A多态性。在失败时检测到最常见取代为Q30R,Y93H或N,和L31M。
在8例基因型1b病毒学失败受试者中,88%(7/8)在失败时有病毒出现NS5A耐药关联取代L31V/M/I或Y93H。这些3/7受试者还有在耐药性-关联位置基线NS5A多态性。在失败时最常见被检测到的取代是Y93H。
在失败时,38%(14/37) 的病毒学失败受试者在耐药-相关位置有2个或更多NS5A取代。
在SOLAR-1和SOLAR-2试验(肝移植接受者或有失代偿肝病受试者),有基因型1感染有24例病毒学失败(20例复发者和4例受试者实现HCV RNA
在表型分析中,基线后分离株来自在失败时受试者包含显示对雷迪帕韦敏感性减低20-至>243-倍的NS5A耐药关联取代。
在3期试验(ION-3,ION-1和ION-2中伴以前索非布韦失败检测到治疗-出现NS5B取代L159(n=1)和V321(n=2)的取代。此外,通过下一代测序,在HCV GT1a治疗失败受试者曾低频检测到在NS5B高度保守位置的取代D61G(n=3),A112T(n=2),E237G(n=2),和S473T(n=1)是在感染有。在一项肝移植前试验在有HCV GT1a感染受试者以前描述过D61G取代。目前对这些取代的临床意义不清楚。
从3期试验的任何失败分离株没有检测到在NS5B中索非布韦-关联耐药性取代S282T。在一项2期试验在1例用HARVONI治疗8周后的受试者在失败时检测到NS5B 取代S282T,L320V/I,和V321I与NS5A取代L31M,Y93H,和Q30L组合。
基因型4,5或6
对6例感染有HCV基因型4复发受试者(研究1119 和ION-4,N=3),基因型5(研究1119,N=2)或基因型6 (ELECTRON-2;N=1)和用HARVONI治疗共12周进行耐药性分析。所有复发受试者有NS5A测序数据(5/6)有预治疗NS5A耐药-关联多态性(单个或组合在位置24,28,30,31和58)。NS5A耐药性取代(Y93C或L28V)出现在两例基因型4复发受试者治疗后患者还有治疗前NS5A多态性是治疗后保留。有基因型4 HCV感染复发者的两例有一个治疗前NS5B V321I取代,它治疗后被保留。复发受试者的三例(对基因型4,5,和6各1) 在复发时病毒有出现索非布韦耐药-关联取代S282T;基因型5复发受试者也有出现核苷酸抑制剂取代M289I。
交叉耐药性
雷迪帕韦对索非布韦在NS5B中耐药性-关联取代S282T是有完全活性而在NS5A所有雷迪帕韦耐药关联取代对索非布韦是完全敏感。索非布韦和雷迪帕韦两者是对取代伴随耐药性对其他类别有不同作用机制的直接-作用抗病毒药是完全有活性,例如NS5B非-核苷抑制剂和NS3蛋白酶抑制剂。NS5A取代赋予耐药性对雷迪帕韦可能减低其他NS5A抑制剂的抗病毒活性。尚未确定以前曾用其他包括一种NS5A抑制剂方案治疗失败患者中雷迪帕韦/索非布韦的疗效。
耐药关联取代的持久性
对耐药性-关联取代的持久性没有可得到数据。曾在有些患者中发现NS5A耐药关联取代对其他NS5A抑制剂持续共>1年。不知道含雷迪帕韦或索非布韦耐药-关联取代病毒对出现或持久性的长期临床影响。
基线HCV多态性对治疗反应的影响
基因型1
进行分析探索预先存在基线NS5A多态性在耐药性-关联位置和复发率间关联。在3期试验的合并分析中,通过群体或有一个15%频数阈值深度测序鉴定23%(370/1589)受试者的病毒在耐药性-关联位置有基线NS5A多态性(在NS5A氨基酸位置24,28,30,31,58,92,或93从参比的任何变化)。
在研究ION-1和ION-3在未治疗过受试者其病毒在耐药性-关联位置处有基线NS5A多态性,用吉二代8周治疗后复发率为6%(3/48)和12周后为1%(1/113)。在耐药性-关联位置无基线NS5A多态性受试者用吉二代治疗8周后复发率为5%(8/167)和12周后1%(3/306)。
在经历治疗受试者其病毒在耐药性-关联位置有基线NS5A多态性,用吉二代治疗12周后复发率为22%(5/23)和24周后为0%(0/19)。在经历治疗受试者的另一项研究(SIRIUS),在耐药性-关联位置有NS5A多态性受试者用吉二代+RBV治疗12周后0/15 (0%)复发与之比较用吉二代治疗24周为2/15(13%)受试者复发。
在所有24例受试者(N=20有L159F+C316N;N=1有L159F;和N=3 有N142T)有基线多态性伴随对NS5B核苷抑制剂耐药性实现持续病毒学反应(SVR)。在3期试验通过群体或深度核苷酸测序任何受试者基线NS5B序列未检测到索非布韦耐药性-关联取代S282T。
在SOLAR-1和SOLAR-2试验(有失代偿肝病肝移植接受者或受试者),用吉二代和RBV治疗12周后,在基因型1受试者在耐药-关联位置有何无基线NS5A多态性的复发率分别为7%(5/71)和5%(10/217)。
在3期试验和SOLAR试验,在基因型1a有复发受试者中观察到特异性基线NS5A耐药性-关联多态性为M28T/V,Q30H/R,L31M,H58D/P,Y93H/N,和在基因型1b为L28M,L31M,A92T,和Y93H。在耐药性-关联位置有多个NS5A多态性受试者似乎有较高复发率。
基因型4,5或6
来自基因型4-感染受试者HCV序列的系统发育分析在研究1119(N=44)和ION-4(N=8)鉴定7种HCV基因型4亚型(4a,4b,4d,4f,4m,4o和4r)。大多数受试者被感染有亚型4a(N=32;62%)或4d(N=11;21%);1至3例受试者被感染有其他基因型4个亚型各1个。有3例受试者有亚型4r,其中2例经历病毒学复发,和二者都有一个两个预治疗NS5A耐药-关联多态性(L28M/V+L30R)。
来自在研究1119中基因型5-被感染受试者HCV序列系统发育分析显示几乎所有是亚型5a (N=39)与一例受试者在筛选或通过分析没有被鉴定的亚型。
来自在ELECTRON-2基因型6-感染的受试者HCV序列的系统分析鉴定7种HCV基因型6亚型(6a,6e,6l,6m,6p,6q和6r)。32%受试者有亚型6a和24%有亚型6e。一至三例受试者被感染有其他亚型6l,6m,6p,6q,或6r。一例没有实现SVR12受试者有亚型6l。
尽管数据受限制,基线HCV NS5A耐药-关联多态性预期不影响当吉二代被用作推荐治疗HCV基因型4,5,或6-被感染患者实现SVR的可能性,根据在研究1119和ELECTRON-2观察到低病毒学失败率。对基因型4在有病毒学失败受试者中观察到特异性基线多态性是L28M/V,L30R,和P58T;对基因型5为L31M;和对基因型6为Q24K,F28V,R30A和T58P。
在2/3例基因型4受试者有基线NS5B V321I发生复发,一个多态性在一个位置伴随对索非布韦和其他核苷酸抑制剂治疗失败;这些两例受试者还有基线NS5A耐药-关联多态性。对基因型5和6,在有基线NS5B多态性在位置伴随对索非布韦和其他核苷酸抑制剂耐药性受试者中实现SVR12 (在基因型5 N=1有N142T;在基因型5 N=1有M289I;在基因型6 N=15有M289L/I)。在临床试验通过群体或深度核苷酸序列分析在任何有基因型4,5或6 HCV受试者的基线NS5B序列中未检测到索非布韦耐药性-关联取代S282T。
交叉耐药性
根据在细胞培养复制子研究观察到耐药性模式和期望HCV-被感染受试者,雷迪帕韦和其他NS5A抑制剂间交叉耐药性。索非布韦和雷迪帕韦两者是对取代伴随耐药性对其他类别有不同作用机制的直接-作用抗病毒药,例如NS5B非-核苷抑制剂和NS3蛋白酶抑制剂是完全有活性。尚未确定以前曾用其他包括一种NS5A抑制剂方案治疗失败患者中雷迪帕韦/索非布韦的疗效。

13 非临床毒理学

13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
癌发生和突变发生
雷迪帕韦:在体外或体内一组试验,包括细菌致突变型,用人外周学淋巴细胞染色体畸变,和体内大鼠微核试验,雷迪帕韦无遗传毒性。
在6-个月rasH2转基因小鼠研究雷迪帕韦没有致癌性。正在进行大鼠的致癌性研究。
索非布韦:在体外或体内一组试验,包括细菌致突变型,用人外周学淋巴细胞染色体畸变,和体内大鼠微核试验,索非布韦没有遗传毒性。
在小鼠和大鼠用索非布韦进行2-年致癌性研究。雄性小鼠给予剂量至200 mg/kg/day和雌性600 mg/kg/day,而雄性和雌性大鼠给予剂量至750 mg/kg/day。在小鼠和大鼠在最高测试剂量观察到药物-相关肿瘤发生率无增加,导致对主要循环代谢物GS-331007的AUC暴露约人在推荐临床剂量时暴露在雄性和雌性分别4-和18-倍(小鼠中)和8-和10-倍(大鼠中)。
生育力受损
雷迪帕韦:雷迪帕韦对交配和生育力无不良效应。在雌性大鼠中,在母体暴露人在推荐临床剂量时暴露约3-倍时黄体和植入部位均数略微减低。在最高剂量水平无效应,在雄性和雌性中对雷迪帕韦AUC暴露约人在推荐临床剂量时暴露分别5-和2-倍。
索非布韦:当在大鼠评价时索非布韦对胚胎-胎儿活力或对生育力无影响。在最高测试剂量时,对主要循环代谢物GS-331007AUC暴露为人在推荐临床剂量时暴露的约5-倍。

14 临床研究

14.1 临床试验的描述
在四项试验在基因组1 HCV单-感染受试者包括一项试验仅在经历治疗受试者有代偿硬化(Child-Pugh A),一项试验在基因组1或4 HCV/HIV-1共感染受试者,两项试验在基因组4,5或6 HCV单-感染受试者和两项试验在基因组1或4 HCV被感染移植前受试者有失代偿硬化(Child-Pugh B和C)或移植后有Metavir F0-F3纤维化,代偿硬化,失代偿硬化或纤维化淤胆性肝炎(FCH)评价HARVONI的疗效和安全性,如表7总结[见临床研究(14.2,14.3,14.4和14.5)]:

在这些试验中HARVONI是经口给予一天1次。对受试者无硬化或有代偿硬化接受利巴韦林(RBV),对体重低于75 kg受试者RBV剂量为1000 mg每天或对体重至少75 kg受试者1200 mg每天。在SOLAR-1和SOLAR-2研究对有失代偿硬化受试者,RBV的起始剂量为600 mg每天不管移植状态。RBV剂量调整是按RBV说明书进行。
临床试验期间在ION-3,ION-1,ION-2,SIRIUS和ION-4研究血清HCV RNA值是用COBAS TaqMan HCV测试(版本2.0),为使用高纯系统或在ELECTRON-2,1119,SOLAR-1和SOLAR-2研究用COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV测试(版本2.0)被测量。COBAS TaqMan HCV测试(版本2.0)对使用高纯系统有一个定量低限(LLOQ)25 IU每mL和COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV测试(版本2.0)有一个LLOQ 15 IU每mL。持续病毒学反应(SVR12)为主要终点和被定义为在治疗停止后12周时HCV RNA低于LLOQ。复发为一个次要终点,它被定义为HCV RNA大于或等于LLOQ有2个连续值或在治疗后阶段期间最后可得到的治疗后测量实现治疗结束时HCV RNA低于LLOQ。

14.2 在有基因型1 HCV受试者中临床试验
未治疗过无硬化成年─ ION-3(研究0108)
ION-3是一项在未治疗过非-硬化有基因组1 HCV受试者随机化,开放试验。受试者以1:1:1比值被随机化至以下三个治疗组之一和按HCV基因组(1a相比1b)分层:吉二代共8周,吉二代共12周,或吉二代+利巴韦林共8周。
跨越治疗组人口统计和基线特征被平衡。647例被治疗受试者中,中位年龄为55岁(范围:20至75);58%受试者为男性;78%为白种人;19%为黑种人;6%为西班牙和拉丁美洲裔;均数机体质量指数为28 kg/m2 (范围:18至56 kg/m2);81%有基线HCV RNA水平大于或等于800,000 IU每mL;80%有基因组1a HCV感染;73%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT)。
表8展示在ION-3试验吉二代治疗的8和12周后对吉二代治疗组的SVR12。利巴韦林与吉二代未显示观察到SVR12增加。所以,在表8中未展示吉二代+利巴韦林臂。

吉二代的8-周治疗和吉二代的12-周治疗间治疗差别为–2.3%(97.5%可信区间–7.2%至2.5%)。有一个基线HCV RNA低于6百万IU每mL受试者中,用吉二代8-周治疗SVR12为97%(119/123)和用吉二代12-周治疗为96%(126/131)。
在表9中按基线病毒负荷展示复发率。

未治疗过成年有或无硬化 ─ ION-1(研究0102)
ION-1是一项在865例未治疗过受试者有基因组1 HCV包括有硬化受试者随机化,开放试验评价12和24周用吉二代治疗有或无利巴韦林。受试者以一个1:1:1:1比值被随机化接受吉二代共12周,吉二代+利巴韦林共12周,吉二代共24周,或吉二代+利巴韦林共24周。按存在或缺乏硬化和HCV基因组(1a相比1b)被随机化分层。
跨越治疗组人口统计和基线特征被平衡。865例被治疗受试者中,中位年龄为54岁(范围:18 至80);59%受试者为男性;85%为白种人;12%为黑种人;12%为西班牙和拉丁美洲裔;均数机体质量指数为27 kg/m2 (范围:18至48 kg/m2);79%有基线HCV RNA水平大于或等于800,000 IU每mL;67%又基因组1a HCV感染;70%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT);和16%有硬化。
表10展示对在ION-1试验HARVONI共12周的治疗组SVR12。利巴韦林未显示增加用HARVONI观察到SVR12。因此,在表10中未展示吉二代+利巴韦林臂。

以前-治疗过成年有或无硬化 ─ ION-2(研究0109)
ION-2是一项用HARVONI有或无利巴韦林在基因组1 HCV感染的受试者有或无硬化用一个基于干扰素方案以前治疗失败,包括方案含一个HCV蛋白酶抑制剂的随机化,开放试验评价12和24周治疗。受试者以一个1:1:1:1比值被随机化接受HARVONI共12周,HARVONI +利巴韦林共12周,HARVONI共24周,或HARVONI +利巴韦林共24周。按存在或缺乏硬化,HCV 基因组(1a相比1b)和对以前HCV治疗(复发/突破相比非反应)反应随机化分层。
跨越治疗组人口统计和基线特征被平衡。在440例被治疗受试者中,中位年龄为57岁(范围:24至75);65%受试者为男性;81%为白种人;18%为黑种人;9%为西班牙和拉丁美洲裔;均数机体质量指数为28 kg/m2 (范围:19至50 kg/m2);89%有基线HCV RNA水平大于或等于800,000 IU每mL;79%有基因组1a HCV感染;88%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT);和20%有硬化。47%受试者以前聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗失败。这些受试者中,49%为复发/突破和51%为非-反应者。53%受试者以前聚乙二醇干扰素和利巴韦林与一种HCV蛋白酶抑制剂治疗失败。这些受试者中,62%为复发/突破和38%为非-反应者。
表12展示对HARVONI治疗组在ION-2试验SVR12。利巴韦林没有显示增加用HARVONI观察到的SVR12。因此,在表12中没有展示HARVONI +利巴韦林臂。

在有可得到SVR12和SVR24数据受试者(206/218),在ION-2研究所有实现SVR12受试者也实现SVR24。
在表13和14中对选定亚组展示SVR12和复发率。

以前治疗过成年有硬化 ─ SIRIUS(研究0121)
SIRIUS是在基因组1 HCV感染的有代偿硬化用一个Peg-IFN + RBV方案以前治疗接着被一个随后Peg-IFN +RBV + 一个HCV蛋白酶抑制剂方案失败受试者中一项随机化,双盲和安慰剂-对照试验评价吉二代+利巴韦林共12周或吉二代无利巴韦林共24周的疗效。受试者以一个1:1比值被随机化接受安慰剂共12周接着吉二代+利巴韦林共12周或吉二代共24周。被按HCV基因组(1a相比1b)和对以前HCV治疗反应(永未实现HCV RNA低于LLOQ相比实现HCV RNA低于LLOQ)随机化分层。
跨越治疗组人口统计和基线特征被平衡。155例随机化受试者中,中位年龄为56岁(范围:23至77);74%受试者为男性;97%为白种人;均数机体质量指数为27 kg/m2 (范围:19至47kg/m2);63%有基因组1a HCV感染;94%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT)。当用安慰剂一例受试者终止治疗,和没有被包括在疗效分析中。
在用吉二代 +利巴韦林共12周和吉二代共24周无利巴韦林治疗的受试者SVR12分别为96%(74/77)和97% (75/77)。所有5例没有实现SVR12受试者都复发。

14.3 在有基因型4,5,或6 HCV受试者中临床试验
下面是在基因型4,5,和6 HCV人群试验描述,SVR12和复发数据。在基因型4,5,和6 HCV人群试验在有些亚组结果是基于有限数量受试者,尤其是曽被以前-治疗过受试者和有硬化受试者。
基因型4
在两项开放研究(研究1119和ION-4),吉二代被给予共12周至未治疗过和以前-治疗过受试者有基因型4 HCV感染。研究1119纳入44例未治疗过或以前治疗过受试者有基因型4 HCV,有或无硬化。ION-4纳入4例未治疗过和4例以前治疗过受试者有基因型4 HCV感染是与HIV-1共感染,其中无人有硬化。
在研究1119中,总体SVR12率为93%(41/44)。根据以前HCV治疗史和硬化状态SVR12为相似。在ION-4中,所有8例受试者实现SVR12。
基因型5
在开放1119试验中,吉二代被给予共12周至41例未治疗过或以前治疗过受试者有基因型5 HCV感染,有或无硬化。根据以前HCV治疗史和硬化状态总体SVR12为93%(38/41)。SVR12为相似。
基因型6
在开放 ELECTRON-2试验中,吉二代被给予共12周至25例未治疗过或以前治疗过有基因型6 HCV感染,有或无硬化受试者。总体SVR12为96%(24/25)。根据以前HCV治疗史和硬化状态SVR12为相似。单个复发的受试者早期终止研究治疗(在约周8时)。

14.4 在有HCV和HIV-1共感染受试者临床试验
ION-4是在用吉二代无利巴韦林在HCV未治疗过和以前治疗过有基因型1或4 HCV感染是有HIV-1共感染受试者中一项开放临床试验评价12周治疗的安全性和疗效。经历治疗受试者以前曽用Peg-IFN + RBV,Peg-IFN + RBV + 一个HCV蛋白酶抑制剂或索非布韦+RBV治疗失败。受试者是用一个稳定HIV-1抗逆转录病毒治疗包括恩曲他滨 + 富马酸替诺福韦酯[tenofovir disoproxil fumarate],与依非韦伦,利匹韦林或拉替拉韦给药。
335例被治疗受试者中,中位年龄为52岁(范围:26至72);82%受试者为男性;61%为白种人;34%为黑种人;均数机体质量指数为27 kg/m2(范围:18至66 kg/m2);75%有基因型1a HCV 感染;2%有基因型4感染;76%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT);和20%有代偿硬化。55%受试者为经历治疗。
表15展示在ION-4试验吉二代12周治疗后SVR12。

在有硬化受试者SVR12率为94% (63/67)和在以前治疗过和有硬化受试者为98%(46/47)。在ION-4试验在黑种人受试者复发率为9%(10/115),其中所有是IL28B非-CC基因型,和在非-黑种人受试者中无复发(0/220)。在ION-1,ION-2,和ION-3 HCV单-感染研究,在黑种人受试者复发率为3%(10/305)和在非-B黑种人受试者为2% (26/1637)。
在研究期间无受试者有HIV-1反跳。治疗期间CD4+细胞百分率没有变化。用吉二代治疗共12周结束时观察到中位CD4+细胞计数增加29 cells/mm3。

14.5 在肝移植接受者和/或有失代偿硬化受试者中临床试验
SOLAR-1和SOLAR-2为两项开放试验评价12和24周用吉二代与利巴韦林组合治疗在HCV未治疗过和以前治疗过受试者有基因组1和4感染曽进行肝移植和/或有失代偿肝病。两项试验研究设计是相同。在这个试验中受试者被纳入根据肝移植状态和肝受损的严重程度在7组之一(见表16)。有一个CPT评分大于12受试者被排除。在每组内,受试者以一个1:1比值被随机化接受吉二代+ RBV共12周或HARVONI + RBV共24周。在SOLAR-1和SOLAR-2研究对受试者有失代偿硬化,不管移植状态开始RBV剂量为600 mg每天。按照RBV说明书进行RBV剂量调整[见临床研究(14.1)].
跨越治疗组人口统计和基线特征被平衡。670例被治疗受试者中,中位年龄为59岁(范围:21至81);77%受试者为男性;91%为白种人;均数机体质量指数为28 kg/m2 (范围:18至49 kg/m2);分别94%和6%有基因组1和4 HCV感染;78%受试者以前HCV治疗失败。
表16展示对SOLAR-1和SOLAR-2在受试者有基因组1 HCV用吉二代+RBV治疗共12周的合并SVR12率。吉二代+RBV用24周观察到的SVR12率与用12周治疗观察到SVR12率是相似。因此,在表16中没有展示吉二代+RBV 24周臂的结果。

在12周治疗臂有7例有纤维化淤胆性肝炎受试者;和所有受试者实现SVR12。
在基因组4 HCV移植后受试者无硬化或有代偿硬化用吉二代+RBV治疗共12周(N=12), SVR12率是有基因组1报道率相似;无受试者复发。在用基因组4 HCV有失代偿硬化受试者中得到的数据(移植前-和后)是不足为给药推荐,因此这些结果没有展示。

16 如何供应/贮存和处置

吉二代片是橙色,菱形,膜包衣,在片的一侧凹陷有“GSI”和另一侧“7985”。每瓶含28片(NDC 61958-1801-1),硅胶干燥剂,聚酯卷材,和被密封在防儿童盖内。
贮存在室温低于30°C(86°F)。
●只在原始容器内分发。
●如密封瓶盖破坏打开或丢失不要使用。

17 患者咨询资料

劝告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
严重症状性心动过缓当与胺碘酮共同给药
忠告患者对心动过缓症状例如接近昏晕或昏晕,眩晕或头重脚轻,倦态,乏力,过度疲劳,气短,胸痛,混乱或记忆问题立即寻求医学评价[见警告和注意事项(5.1),不良反应(6.2),和药物相互作用(7.2)]。
药物相互作用
告知患者吉二代可能与其他药物相互作用。忠告患者使用任何其他处方或非处方药或草药产品包括圣约翰草报告其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.1)和药物相互作用(7)]。
妊娠
忠告患者用吉二代和利巴韦林组合治疗期间;和完成治疗后6个月避免妊娠。告知患者在妊娠事件立即通知她们的卫生保健提供者[见在特殊人群中使用(8.1)].
给药
劝告患者吉二代应按照定期给药时间表每天1次有或无食物。告知患者重要是不要缺失或跳过剂量和在医生建议时间服用吉二代。

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